Трансплантация костного мозга

11 декабря 2006. Отдел трансплантации костного мозга и иммунотерапии рака университетской Клиники Хадасса (Иерусалим) располагает всеми современными возможностями, связанными с трансплантацией костного мозга, клеточной, генной терапией, иммунотерапией различными популяциями донорских клеток, в том числе активированными, сенсибилизированными Т-лимфоцитами, NК клетками, цитокинами, антиопухолевыми антителами.

Широко применяется подход к трансплантации с редуцированным кондиционированием, что делает лечение менее токсичным и менее опасным, сужает противопоказания для проведения процедуры. Благодаря высоким стандартам лечения и использованию традиционных и инновационных, в том числе оригинальных, методов терапии, а также относительно низкой стоимости лечения, в центре ежегодно проводится порядка 100 трансплантаций больным из Израиля и нескольким десяткам зарубежных пациентов из стран Европы, США и Канады, азиатских стран, стран СНГ.

Что такое трансплантация костного мозга?

Трансплантация костного мозга (ТКМ), или bone marrow transplantation (ВМТ) - пересадка костномозговой кроветворной ткани, в которой содержатся до 1% стволовых кроветворных клеток (hematopoietic stem cells - HSC), и клетки различной степени зрелости. Все чаще ВМТ называют трансплантацией НSС (НSСТ), так как именно эта клетка является самоподдерживающимся предшественников всех элементов крови и иммунной системы, и наличие и количество НЗС в значительной степени определяют исход процедуры. НЗС могут быть получены из венозной крови донора после специальной мобилизации, их много в пуповинной крови.

Как действует трансплантация костного мозга?

Существуют несколько механизмов действия трансплантации костного мозга:

1. Замена патологической системы крови нормальной (например,при лейкемии, многих иммунодефицитах и др.).

2. Система крови наиболее чувствительна к цитотоксической терапии,химиотерапии, радиотерапии. Введение больному НЗС позволяет увеличивать интенсивность цитотоксического лечения опухолей, в том числе и не связанных с системой крови (например, рак грудной железы и др.).

3. Нормальные тканевые элементы крови, например, тканевые макрофаги, могут быть источником недостающих ферментов при ряде негематологических и неопухолевых генетических заболеваний; они доставляют отсутствующий белок в ткани печени, нервной системы, и др. приводя к выздоровлению, улучшению, или стабилизации патологического процесса (например, болезнь Гоше, Х-сцепленная адренолейкодистроaия и др.).

4. Пересадка HSC от донора приводит к развитию иммунного конфликта, когда клетки иммунной системы донора (лимфоциты) распознают клетки опухоли как чужие и атакуют их (чего не могут сделать клетки собственной иммунной системы, так как они толерантны к своим тканям, в том числе и к опухоли).

В принципе только иммунная система может распознать и избирательно убить последнюю опухолевую клетку (по аналогии с распознаванием и элиминацией «чужеродного» микроба). На этом принципе, эффекте graft versus tumor (GvT) graft versus leukemia (GvL),основана клеточная иммунотерапия онкологических заболеваний, связанная с введением различных популяций клеток больному с резистентными метастатическими формами ряда опухолей (например, почечная карцинома, саркома Юинга, рак груди и др.).

5. Мощная иммуносуппрессия и замена патологической иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.).

6. В настоящее время получены сведения о том, что HSC обладает пластичностью и из нее могут образовываться клетки нервной ткани, мышечной ткани, печени, что постепенно начинает использоваться в терапии (например, при инфаркте миокарда и некоторых формах сердечной недостаточности и пр).

Условия проведения трансплантации костного мозга

Трансплантация костного мозга требует специализированного отделения, которым располагает университетская Клиника Хадасса (Иерусалим). Лечение проводится в изоляции, в палатах с ламинарным потоком фильтруемого (НЕРА) воздуха, обученным персоналом, при постоянной поддержке специализированными службами госпиталя: параклинический и микробиологический мониторинг, контроль концентрации в крови токсичных медикаментов, контроль боли, инфузионная терапия, включая полное парентеральное питание, банк крови, и пр.

Специальные лаборатории работают с клетками для трансплантации и клеточной терапии (сепарация стволовых клеток, удаление отдельных популяций клеток, хранение замороженных стволовых клеток, лимфоцитов, активация клеток - Т-лимфоцитов, искусственных киллеров - in vitro, кокультивация лимфоцитов с опухолевыми антигенами для выращивания специфических антиопухолевых клонов для последующей иммунотерапии).

Виды трансплантации костного мозга

1. Аутологичная трансплантация - трансплантация от себя, предварительно собранные и замороженные стволовые клетки вводятся больному после мощной супралетальной химиотерапии, что позволяет быстро восстановить иммунную и кроветворную системы больного. Нет эффекта GvT.

He показана если костный мозг контаминирован опухолевыми клетками (например, отсутствие ремиссии при лейкемии).

2. Аллогенная трансплантация - трансплантация от донора:

1) сингенная трансплантация, если донор - здоровый идентичный близнец. Принцип схож с аутотрансплантацией, так как предполагается абсолютная тканевая совместимость и отсутствие потенциального иммунного конфликта, но костный мозг свободен от опухолевых клеток.

2) Трансплантация костного мозга от здорового родственного донора

а) 100% тканевая совместимость - лучший вариант при лечении большинства онкологических и генетических заболеваний: обычно есть GvT эффект (несовпадение по минорным тканевым антигенам), существенно реже тяжелые формы GvHD.

б) Неполная тканевая совместимость (mismatched donor) - возрастает шанс развития тяжелой GvHD, обычно требуется удаления донорских лимфоцитов и более выраженной иммуносупрессии после трансплантации костного мозга.

Следствием этих манипуляций может быть снижение эффекта GvT, худшее приживление трансплантата и большее количество инфекционных осложнений.

в) Трансплантация костного мозга от гаплоидентичного донора - совместимость 50%, большинство людей имеют такого донора: это один из родителей или один из детей. Условия трансплантации наименее удачные и количество осложнений максимально.

3. Трансплантация костного мозга от совместимого неродственного донора (matched unrelated donor, MUD). В развитых странах созданы базы данных добровольных доноров, объединяющих миллионы индивидуумов; они связаны между собой. Шансы найти подходящего донора зависят от генетической характеристики больного и могут составлять до 40%.

Поиск потенциального MUD может занимать несколько минут (предварительный поиск). Но от инициации донора (связи с ним, подтверждения согласия), его дополнительного обследования, забора костного мозга, его доставки и пр. до собственно трансплантации обычно требуется от нескольких недель до нескольких месяцев.

Показания для трансплантации костного мозга:

• онкогематологические заболевания (лейкемии, лимфомы, multiple myeloma, плазмоцитома, миелодисплазия, миелофиброз и пр.);
• неопухолевые заболевания крови (например,тяжелая апластическая анемия);
• многие солидные опухоли;
• генетические заболевания иммунной системы (например,иммунодефициты), обмена веществ (например, болезни накопления), системы крови (например, талассемия);

В отделе трансплантации костного мозга Клиники Хадасса (Иерусалим) впервые в мире проведена успешная генная терапия (пересадка нормального гена взамен мутировавшего) больному с дефицитом аденазиндеаминазы - формы тяжелого комбинированного иммунодефицита, приводящего к смерти в течение первых месяцев, иногда лет жизни.

Другим использованным нами подходом были дородовые внутриматочные трансплантации стволовых клеток.

• тяжелые (системные) аутоиммунные заболевания.

Побочные эффекты, осложнения, летальность

Трансплантация костного мозга - достаточно хорошо разработанная, но все же опасная процедура. Реакция на нее индивидуальна. В результате предварительной химиотерапии/ радиотерапии (мы проводим намного реже) развивается серьезное подавление кроветворения и иммунитета (что, собственно, является одной из целей терапии), что у значительной части больных может приводить к различным, в иногда тяжелым инфекциям (обычно хорошо контролируется разработанными комбинациями антибиотиков), кровоточивости (требует переливаний продуктов крови), тошноты/рвоты, поносов, иногда печеночной, почечной и др. видам токсичности, которые, однако в большинстве случаев обратимы.

Существуют отсроченные инфекции, в том числе вызванные условнопатогенными микроорганизмами. В отделе ТКМ госпиталя Хадасса (Иерусалим) разработан (проф. Ш, Славин) и успешно применен у более чем 1000 больных метод немиелоблаттивной ТКМ, со значительным снижением интенсивности кондиционирования (минитрансплант). В последние годы этот метод находит все большее применение в мире.

Недавно нашими специалистами(Shapira MY, Or R, Resnick IB) разработан метод т.н. микротрансплантации,позволяющий значительно сузить противопоказания для ТКМ и применять ее в возрасте 75 лет и выше, у больных с плохим соматическим статусом, хроническими заболеваниями и пр.

Одним из побочных эффектов является иммунная реакция трансплантата против хозяина, РТПХ (graft versus host disease, GvHD). Ее механизм схож с упомянутым выше GvT эффектом и поэтому легкая контролируемая GvHD желаемым эффектом при лечении опухолевых заболеваниях, который иногда приходится индуцировать.

Серьезным, но редким осложнением является неприживление или отторжение донорского костного мозга. Смертность связанная с трансплантацией значительно варьирует и зависит от возраста и состояния больного, характера болезни и ее стадии, совместимости донора и реципиента, интенсивности терапии и ее токсичности, развития осложнений. Выработанная тактика поддерживающей и сопроводительной терапии существенно улучшает результаты лечения. При гладком течении больной находится в отделении обычно не менее 1-134 месяцев.

Критическими считаются 100 дней после трансплантации, когда требуется активное продолжение лечения амбулаторно. После этого периода интенсивность лечения обычно снижается, однако мы как правило рекомендуем больным оставаться под контролем специалистов клиники еще некоторое время.